挑战专利壁垒 仿制药也需要创新

来源：中国制药网    发布时间：2015-12-28 09:17:00　　浏览：1997

仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效力(不管如何服用)、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。世界上将有150种以上总价值达340多亿美元的专利药品保护期到期。到期以后，其他国家和制药厂即可生产仿制药。然而，在专利药尚未到期之前，仿制药一旦投入临床试验就很容易被专利方控告侵权。所以，为突破专利壁垒，仿制药的研发也必须得创新。

日前，作为公立医院药品采购新机制的重要组成部分，对专利药和独家生产药品的国家药价谈判试点正式启动，涉及3种疾病的5个药品(见图表)纳入首批试点范围，其中排名第一位的是用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺，这也使得该药再次引起业内外的高度关注。

近日，记者通过采访也了解到，双鹭药业的来那度胺制剂目前已完成验证性临床研究，并于2014年11月18日在国内第一家申报生产，已经进入国家食品药品监督管理总局药审中心审评。该药一旦上市，意味着来那度胺具备合法基础，在我国上市提前了近10年时间。

攻破核心技术

来那度胺是美国Celgene公司开发的新一代抗肿瘤药，主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。2005年12月27日，FDA通过快速审批程序批准该药上市。2006年6月29日，FDA又批准该药联合地塞米松治疗预先接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者。在今年2月17日和2月20日，美国FDA和欧盟EMA相继扩展了来那度胺的治疗适应症——和地塞米松联合使用作为一线用药治疗多发性骨髓瘤。

据了解，美国Celgene公司的来那度胺上市后，印度Natco公司(Lenalid®)也在本国生产销售来那度胺胶囊。目前，我国尚无国产来那度胺制剂合法上市，仅有美国Celgene公司的进口产品销售。

在中国专利数据库中，可以检索到Celgene公司在中国申请了29件与来那度胺相关的专利，且其中部分核心专利的有效期2024年才到期。这也导致目前国内很多申报的公司都没有开展临床试验，因为一旦侵犯美国Celgene公司本品核心专利的来度胺胶囊产品上市，就可能面临着Celgene公司发起的诉讼，一旦被判专利侵权将面临巨额的专利罚金。

鉴于以上情况，若要开发来那度胺，就需要发明一条与Celgene公司合成专利路线不同的合成来那度胺的方法，以及发明新的晶型以及充分注意其他专利对本品的开发限制。双鹭药业子公司——南京卡文迪许生物工程技术有限公司总经理、技术总负责人许永翔表示，他们目前完成临床试验申报的来那度胺采用了一条全新的路线，该发明已于2009年被国家知识产权局成功受理。同时，他们还发明了来那度胺的三种新的多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，也于2009年10月被国家知识产权局成功受理。许永翔透露：“为了加强知识产权保护，目前来那度胺已在美国、欧洲、韩国、日本、澳大利亚、印度等国家申请了专利，部分专利已在美国、欧洲、韩国、日本、澳大利亚获得专利授权。”

很难形成模式

双鹭药业的来那度胺制剂成果意味着我国本土企业成功挑战了Celgene本品的专利壁垒及限制。实际上，近年来国内制药研发企业挑战专利并非新鲜事。石药集团挑战了瑞士诺华公司的“格列卫”(13000元/盒，每个月2盒)，开发出一种新的甲磺酸伊马替尼晶型，为M晶型，突破了晶型专利，形成了自己的产品诺利宁，目前市场价为1200元/盒。

全国政协委员、军事医学科学院毒物药物研究所教授张永祥认为，从目前国内现有的医药研发水平来看，已经有了全面的更新，但整体来看距规范开发还差得很远。他认为，在较长的一段时间内，我国药物研发仍然会以仿制为主，但由于产品专利的多重保护性，也决定了我们对此绝对不能照搬照抄，但这种仿制创新的方式是可以进行有益的探索。

许永翔也指出，在药品研发的过程中，有两种晶型特别难开发：一种是遇水及有机溶媒都特别好溶的，一种就是特别不好溶的，伊马替属于前者，来那度胺属于后者。他表示，在仿药创新挑战专利的研发过程中，一定要注意多重专利保护的范围和时间，不能化合物到期之后就百无忌惮地照着原研开发。化合物、适应症、制备路线及关键中间体、晶型、药用组合物都要对比，并且要引起高度重视。

这种挑战专利进行创新的方式，是否会成为中国创新药研发的一种模式，还仅仅是个案?许永翔认为，从目前来看，这种挑战专利的创新方式可能还仅仅是一个个案，这种药物创新的成功需要长期的积淀，而且这种多晶型所需要考虑的因素太多，特别是在多重专利的保护下，要想挑战成功并非易事。

对此，石药集团中央药物研究院副院长杨汉煜也指出，创新需要时间和空间：仿制药创新需要对原研产品进行系统分析，找到关键因素，需要通过前期经验积累、大量细致的工作来解决问题，而粗制滥造、快速抢仿是不利于创新的。

另外，张永祥也呼吁，政府相关部门要为创新提供保障，要让社会获得创新带来的好药，特别是对于一些临床急需的药物，应该尽快让患者受用。同时，在创新过程中，也要保障企业创新所带来的利益，这样才能让企业有动力去不断创新，而现在的审评、医保、医疗等配套政策有待大幅度提升。

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